Medicamentele peptidice sunt în general definite ca polimeri compuși din legături amidice cu mai puțin de 40 de resturi de aminoacizi.Datorită activității ridicate a receptorilor și selectivității medicamentelor peptidice cu un risc scăzut de efecte secundare, a existat un interes puternic pentru peptidele din industria farmaceutică.În această perioadă, au existat, de asemenea, multe medicamente de stea, care au fost concentrate în principal în industria bolilor metabolice, cum ar fi somalutida analogă GLP-1, peptida inhibitoare gastrică (GIP) peptida asemănătoare glucagonului-1 (GLP-1) tesiparatid și alte duale. - agonişti ai receptorilor.În plus, odată cu creșterea medicamentelor PDC și RDC.În prezent, metodele de preparare a medicamentelor polipeptidice includ în principal sinteza chimică și fermentația biologică.Biofermentarea este utilizată în principal pentru a produce peptide lungi.Avantajele sunt costurile scăzute de producție, dar incapacitatea de a introduce aminoacizi nenaturali în secvența peptidică și incapacitatea de a efectua diverse decorațiuni pe lanțul peptidic.Prin urmare, aplicarea sa este, de asemenea, foarte limitată.Metodele de sinteză chimică includ sinteza în fază solidă și sinteza în fază lichidă.Sinteza în fază solidă are un avantaj semnificativ față de sinteza în fază lichidă: un exces de material poate fi utilizat pentru reacție pentru a asigura cuplarea completă.Excesul de aminoacizi, agenți de contracție și produse secundare pot fi îndepărtate prin operațiuni simple de curățare, evitând operațiuni complexe de post-procesare și purificare și îmbunătățind eficiența muncii, astfel încât metoda de sinteză în fază solidă a fost cea mai utilizată.„Materiile prime pentru sinteza chimică pentru sinteza peptidelor includ materii prime, reactivi și solvenți.”Calitatea lor, în special calitatea materialului inițial, poate avea un impact diferit asupra calității API.Materialul de pornire se referă în principal la derivații de aminoacizi garantați pentru acizii grași modificați cu lanțul peptidic, polietilen glicol etc. Ca fragmente structurale importante, acestea sunt clasificate ca materiale în structura API, care este direct legată de calitatea API.Prin urmare, ar trebui să ne concentrăm pe controlul materiei prime.
I. Raționalizați selecția inițială a materialului
ICHQ11 propune în mod clar că, în cazul în care un produs chimic vândut pe piață este utilizat ca materie primă inițială, solicitantul nu trebuie, în mod normal, să discute caracterul rezonabil al acestuia.Produsele chimice vândute pe piață pot fi utilizate în general nu numai ca materii prime pentru medicamente, ci pot fi vândute și pe piețele nefarmaceutice.Compușii personalizați și sintetizați nu aparțin produselor chimice vândute pe piață.Deși nu există o piață nemedicinală care să protejeze aminoacizii pentru a îndeplini definiția ICHQ11 a substanțelor chimice vândute pe piață, acestea sunt compacte, distincte din punct de vedere chimic și clare din punct de vedere structural, ușor de izolat și purificat și pot fi identificate și testate prin metode analitice comune. .Au proprietăți chimice stabile și sunt ușor de depozitat, transportat și sintetizat
ii.Controlul substanțelor relevante din materia primă
Aminoacizii de protecție menționați mai sus sunt încorporați în structura API ca o parte structurală importantă, care este direct legată de calitatea API.Prin urmare, ar trebui să controlăm strict conținutul de impurități din materialul inițial, să înțelegem transformarea și îndepărtarea acestor impurități în procesul stabilit și, în final, să clarificăm relația dintre ele și impuritățile din API.
Înțelegerea materiilor prime de medicamente polipeptidice
În al treilea rând, reziduul de solvent din materialul inițial
În general, având în vedere specificitatea generării în fază solidă a peptidelor, o cantitate mare de solvent va fi utilizată pentru a curăța rășina peptidică după finalizarea fiecărei etape de cuplare a aminoacizilor și detașare de protecție.Peptidele brute obținute prin cracarea rășinii peptidice vor fi, de asemenea, produse prin HPLC și liofilizate.Astfel, există puțin risc ca cantitatea mică de solvent atașată la aminoacizii de protecție să fie livrată la API final.Cu toate acestea, trebuie acordată o atenție deosebită reziduurilor de acetat, acetat de butii și solvenți alcoolici, deoarece acești solvenți pot provoca efecte secundare cu aminoacizii activi sau lanțurile peptidice în timpul cuplării active a aminoacizilor.De exemplu, în timpul cuplării aminoacizilor, acidul acetic rezidual va reacționa cu gruparea amino expusă pe lanțul peptidic, rezultând capătul închis al lanțului peptidic;În timpul activității aminoacizilor, solventul alcoolic rezidual poate reacționa cu gruparea carboxil activă, ducând la pasivarea aminoacidului activ, reducând echivalentul aminoacidului și, în cele din urmă, rezultând cuplarea incompletă a aminoacizilor și lipsa impurităților peptidice.Compania controlează acetatul de butil, alcoolul, metanolul și acidul acetic în COA, luând ca exemplu un aminoacid de la Zheng Yuan Biochemical.Standardul pentru acetat de butii a fost ≤0,5% acetat de butii, care a fost de fapt detectat a fi 0,10%.Conform ICHQ3C, acetatul de butii pentru trei tipuri de solvenți, stabilește standardul pentru 0,5% sau mai puțin, în conformitate cu cerințele ICHQ3C, dar având în vedere acetilarea amino acetatului de butil poate duce la risc, tratați, de asemenea, acetatul de butii pentru a standardiza cercetarea , pentru a determina un standard mai adecvat.
Ora postării: 29-aug-2023