Poliacetatul ziconotidelor, comercializat ca Prialt, este o toxină peptidă cu trei aminoacizi, cu trei disulfură, sintetizată din melcul marin din Pacificul de Sud Conus Magus. Este prima dintr-o nouă clasă de medicamente neuroterapeutice, aparținând blocanților de canale de calciu de tip N (NCCBS). Se leagă selectiv de canalele de calciu electrosensibile de tip N în dendrite și terminale axonice, inhibând astfel aferentele inițiale de stimulare nociceptivă. Este indicat pentru pacienții cu dureri cronice severe care necesită tratament intratecal și care au o toleranță slabă sau o eficacitate slabă la alte metode analgezice, cum ar fi analgezice sistemice sau morfină intratecală. "Poliacetatul ziconotidelor intratecale este eficient pentru tratamentul nevralgiei postherpetice, durerii membrelor fantomă, durerii neuropatice legate de HIV, durerea de cancer refractară și durerea posturgică."
Poliacetatul ziconotidelor este o contotoxină sintetică ω-mⅶa raportată inițial ca o componentă polipeptidă a unei conotoxine halucinogene. Secvența sa de aminoacizi este formată din 25 de aminoacizi: Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Thr-Gly-Ser-Cys-ARG-SCR-GLY-LY-CYS-AMISE. Activitatea farmacologică a acestui polipeptid depinde de legăturile disulfură intacte, iar aceste conexiuni sunt determinanți cheie ai structurii moleculare. Structura 3D a poliacetatului ziconotide a fost obținută de RMN. Legăturile disulfide C1-C16, C8-C20 și C15-C25 pliază polipeptida într-o funcție ω, arătând caracteristicile familiei ω. În plus, în structură este prezentă un β cu 3 fire, care îmbunătățește în continuare stabilitatea acesteia. Suprafața poliacetatului ziconotidelor prezintă un grad ridicat de hidrofilicitate datorită interacțiunii de sarcină și a polarității aminoacizilor.
Structura poliacetatului ziconotidelor arată potențialul său ca medicament: în primul rând, lungimea secvenței de aminoacizi și plierea acesteia pentru a forma structura activă oferă noi oportunități de sinteză artificială și aplicare clinică; În al doilea rând, hidrofilicitatea moleculei face ușor formarea unei forme de medicament hidratat; În al treilea rând, stabilitatea poliacetatului de ziconotide poate fi afectată de agenți de oxidare sau de agenți reducători, cum ar fi oxigenul din cauza legăturii disulfură și a metioninei la poziția 12; În cele din urmă, dimensiunea și hidrofilicitatea sa relativă își limitează capacitatea de a pătrunde în țesuturi, ceea ce înseamnă că poliacetatul ziconotide poate fi livrat direct în regiunea celulară a terapiei țintite pentru rezultate optime. Acțiune farmacologică
Poliacetatul ziconotidelor intratecale este eficient în unele modele de rozătoare de durere, cum ar fi durerea inflamatorie și durerea neuropatică cronică. În plus, aceste rezultate subliniază, de asemenea, clar că poliacetatul ziconotide își atinge efectul analgezic prin acționarea asupra țintei N-VSCC.
Mecanismul clinic de acțiune al acestui medicament nu este cunoscut. Studiile la animale au arătat că se poate lega și bloca canalele de calciu de tip N în nervul aferent nociceptiv primar superficial în cornul dorsal spinal, inhibând astfel eliberarea de neurotransmițători excitatori de la terminalele nervului aferent primar pentru a rezista percepției leziunii.
Structura poliacetatului ziconotidelor este formată din trei legături disulfură, formând o structură compactă și rigidă și conținând patru bucle asimetrice. Acest lucru îi permite să se lege de NCC -uri cu afinitate și selectivitate ridicată, blocând astfel reversibil afluxul de ioni de calciu și inhibând excitabilitatea neuronală și eliberarea neurotransmițătorului. Studiile la animale au arătat că poliacetatul ziconotidelor este capabil să reducă durerea într-un model experimental de șobolan într-un mod reversibil și dependent de doză. În plus, poliacetatul ziconotidelor poate avea efecte specifice asupra receptorilor durerii. Atunci când a fost aplicat direct pe locul leziunii nervoase la șobolani, poliacetatul de ziconotide a redus hiperalgezia termică și a declanșat mecanic dureri, dar nu a avut efect asupra nervilor normali de șobolan. Poliacetatul ziconotidelor nu a dus la toleranța efectului analgezic atunci când a fost administrat la șobolani prin injecție intratecală. Spre deosebire de morfină, injecția intratecală de poliacetat de ziconotide nu a indus depresie respiratorie la șobolani atunci când a fost utilizată o doză antinociceptivă. "După administrarea intratecală de poliacetat de ziconotide (1, 5, 7,5 sau 10μg pe oră) la 24 de pacienți cu durere cronică, fără doză - sau modificări legate de timp în rata respiratorie, puls și tensiune arterială și nu s -au observat modificări ale evaluărilor fizice sau mentale." Studiile in vitro au arătat că poliacetatul de ziconotide a blocat parțial eliberarea de norepinefrină fără a afecta eliberarea de GABA și glutamat și nu au blocat canalele ionice ale receptorului de acetilcolină nicotinică la neuroni.
Timpul post: 2025-07-16